Zika virus i njegove tajne: Jednostavan enzim u potpunosti menja pravila igre

  • 11/12/2023
  • 0
Zika virus, infektivni agens iz roda Flavivirus, prvi put je identifikovan u ljudskoj populaciji 1952. godine u šumama pokrajine Zika u Ugandi. Za njega, za sada ne postoji vakcina, niti specifična terapija (Foto ilustracija: Envato)
Zika virus, infektivni agens iz roda Flavivirus, prvi put je identifikovan u ljudskoj populaciji 1952. godine u šumama pokrajine Zika u Ugandi. Za njega, za sada ne postoji vakcina, niti specifična terapija (foto: Ilustracija/Envato)

Zika virus, infektivni agens iz roda Flavivirus, prvi put je identifikovan u ljudskoj populaciji 1952. godine u šumama pokrajine Zika u Ugandi. Za njega, za sada ne postoji vakcina, niti specifična terapija. Virus uzrokuje zika groznicu, virusno oboljenje koje se prenosi ubodom komarca iz roda Aedes koji je njime zaražen .

Istraživanje objavljeno u časopisu PLOS Pathogens, sprovedeno od strane istraživača iz Sanford Burnham Prebys, otkriva kako Zika virus, koji proizvodi samo 10 proteina, uspeva da postigne toliko mnogo sa tako malo resursa.

Studija pokazuje da enzim Zika virusa, NS2B-NS3, ima dve ključne funkcije: razgradnju proteina (proteaza) i razdvajanje sopstvene dvostruke RNK na jednostruke niti (helikaza).

Ovo otkriće ukazuje na to da Zika virus može da bude terapijski ranjiv.

Zika virus je veoma prilagodljiv

Dr Aleksej Terskih, docent na Sanford Burnham Prebys i glavni autor rada kaže da je, kada je Zika virus u pitanju, ustanovljeno da njegov enzimski kompleks menja funkciju u zavisnosti od strukture.

„U zatvorenom stanju, enzim funkcioniše kao tipična proteaza. Ali on prelazi između otvorenih i super-otvorenih stanja, što mu omogućava da zahvati i oslobodi jednostruki RNA lanac, što je ključno za replikaciju virusa“, ističe Dr Terskih.

Zika virus pripada porodici opasnih patogena, flavivirusa, u kojoj su i virusi Zapadnog Nila, denga groznica, žuta groznica, japanski encefalitis i mnogi drugi.

Ovaj RNK virus prenose komarci, a on inficira ćelije uterusa i posteljice (placente), što ga čini posebno opasnim za trudnice.

Nakon ulaska u ćelije domaćina, virus ih reprogramira da proizvedu još  više Zika virusa.

Istraživači su pokušali da razumeju Zika virus na molekularnom nivou, što može otvoriti vrata ka novim terapijama.

Izazov u kreiranju bezbednih lekova koji ciljaju na enzimske domene neophodne za proteazu ili helikazu leži u sličnosti tih molekula sa onima u ljudskim ćelijama. Efikasnost bi mogao da ima lek koji sprečava promene u prilagođavanju i konformaciji Zika virusa.

Blokiranje mogućnosti koje ima Zika virus da menja svoj oblik sprečio bi vršenje njegovih ključnih funkcija, onemogućavajući proizvodnju novih virusa.

Zika virus kao veoma efikasna mašina

Istraživači već duže vreme znaju da se esencijalni enzim Zika virusa sastoji od dve jedinice: NS2B-NS3pro i NS3hel. NS2B-NS3pro vrši funkcije proteaze, seče dugačke polypeptide i pretvara ih u Zika proteine.

Međutim, sposobnost NS2B-NS3pro da veže jednolančanu RNK i pomogne da se odvoji dvolančana RNK tokom replikacije virusa tek su nedavno otkrivene.

Da bi razjasnili i shvatili šta se dešava pri replikaciji virusa, autori studije su analizirali kristalne strukture uz pomoć proteinske biohemije, koristeći fluorescencijsku polarizaciju i kompjutersko modeliranje da bi razumeli životni ciklus NS2B-NS3pro.

Utvrđeno je da je NS3pro povezan sa NS3hel (helikazom) kratkim amino kiselinama i da postaje aktivan u momentu kada je kompleks u zatvorenoj konformaciji, poput zatvorene harmonike.

Vezivanje RNK dešava se tek kada je kompleks otvoren, dok kompleks mora preći kroz super-otvorenu konformaciju da bi oslobodio RNK, kaže se u analizi.

Istraživači su otkrili kako se enzim Zika virusa, NS3pro, prilagođava da oslobodi RNK.

Njegova adaptacija je ključna za reprodukciju virusa, objašnjavaju autori i dodaju da je NS3pro povezan sa NS3hel, koji razdvaja dvostruki lanac RNK virusa i omogućava NS3pro da uhvati i oslobodi RNK.

Ovaj proces olakšava stvaranje virusnih proteina koji su neophodni da se Zika virus razmnožava.

„Postoji poseban žleb pozitivnih naboja koji privlači RNK, a zatim se kompleks zatvara i oslobađa RNK,“ pojašnjava Dr Terskih.

Kako sve funkcioniše?

Autori su, na kraju, objasnili i kako Zika virus koristi svoj kompleks NS2B-NS3pro da manipuliše sa RNK.

Kada ovaj kompleks detektuje virusni polipeptid, on se pretvara u proteazu, menjajući svoj oblik kako bi presekao polipeptid. Ovaj proces liči na kretanje inchworm-a, ali unazad, sa „vilicama“ (proteazom) koje se kreću iza njega, ističe se u studiji.

Pored pružanja mogućeg terapeutskog rešenja za Zika virus, ovako detaljno razumevanje funkcionisanja njegovih enzima bi se moglo primeniti i na druge flaviviruse, koji dele sličnu molekularnu mašineriju, navode autori.

“Verzije kompleksa NS2B-NS3pro nalaze se u svim flavivirusima. To bi potencijalno moglo da predstavlja rešenje za stvaranje potpuno nove klase lekova za više vrsta virusa koji funcionišu na sličan način“, zaključuje Dr Terskih.

Autor: Mitar Petrović

Оставите одговор

Ваша адреса е-поште неће бити објављена. Неопходна поља су означена *