Tim naučnika odlučio je da istraži kakav uticaj crevne bakterije mogu imati na COVID-19. Oni su identifikovali tri bakterije iz ljudskog mikroba koje su inhibirale virusnu infekciju COVID-19.
- Bakterije u ljudskom organizumu
- Kako se došlo do istraživanja?
- Crevne bakterije koje utiču na COVID-19
- Lekovi koji oponašaju ove metabolite
- Crevne bakterije pružaju otpor COVID-19
- Nerešena pitanja
Bakterije u ljudskom organizumu
Svi ljudi imaju mikrobiom koji se sastoji od hiljada mikroorganizama, kao što su bakterije, gljivice i virusi, koji prirodno koegzistiraju u telu. Ljudi koegzistiraju sa različitim mikrobima koji žive i napreduju u telu, ali ne nanose štetu. U stvari, u nekim slučajevima, ljudi mogu čak imati koristi od njihovog prisustva.
Telo sadrži ove mikroorganizme na koži, u disajnim putevima i u celom gastrointestinalnom traktu. Zanimljivo je da ovi prirodni bakterijski metaboliti podsećaju na lekove koje je odobrila Uprava za hranu i lekove (FDA) i koje klinička istraživanja istražuju kao tretmane za COVID-19, opsesivno-kompulzivni poremećaj.
Kako se došlo do istraživanja?
Istraživači sa Univerziteta Rokfeler već su bili zainteresovani za male molekule koje proizvode crevne bakterije povezane u ljudskom organizmu i njihov efekat na ćelije domaćina i organizme mikrobioma koji žive zajedno. Dakle, kada je pandemija pogodila Njujork, usmerili su svoje različite laboratorije da proučavaju interakcije koronavirusa.
Naučnici su postavili ovo pitanje: Može li ljudski mikrobiom da proizvodi metabolite, ili male molekule, koji inhibiraju rast virusa COVID-19? U članku u časopisu mSphere, prvi autor dr Frank J. Piskota sarađivao je sa glavnim autorom dr Šonom F. Brejdijem i timom različitih hemičara, molekularnih biofizičara i virologa sa Univerziteta Rokfeler da bi se pozabavili ovim složenim pitanjem.
Crevne bakterije koje smanjuju podložnosti COVID-19
Iako hiljade različitih crevnih bakterija formiraju ljudski mikrobiom, istraživači su odlučili da proučavaju raznoliku, reprezentativnu grupu od 50 bakterija. Oni su to uradili izolovanjem bakterijskih jedinjenja i testiranjem njihovih antivirusnih svojstava u laboratorijskim kulturama ćelija.
Istraživači su pojednostavili ove kulture kako bi pronašli 10 bakterija koje su smanjile virusnu infekciju COVID-19 za 10%. Zatim su preradili ovu grupu tako da uključi samo bakterije čiji su metaboliti inhibirali rast virusa za više od 90%.
Istraživači su identifikovali tri glavna metabolita sa anti-SARS-CoV-2 aktivnošću:
- Pirazin koji se zove 2,5-bis(3-indolilmetil)pirazin (BIP)
- Agonist receptora 5-hidroksitriptamina (5-HTR) triptamin
- Jedinjenje pod nazivom N6-(D2-izopentenil) adenozin (IPA)
Istraživači su testirali sva tri anti-SARS-CoV-2 aktivna metabolita dobijena iz mikrobioma na aktivnost protiv panela RNK virusa, pored SARS-CoV-2. Ovaj panel je uključivao sezonski virus korona, virus žute groznice i virus humane parainfluence 3.
Od njih, IPA je pokazala najširu antivirusnu aktivnost. Triptamin je poželjno inhibirao koronaviruse, a BIP je imao sličan, malo ograničeniji spektar u poređenju sa IPA. Između ostalih važnih otkrića, Rokfelerovi istraživači prepoznaju da je, prema njihovom saznanju, ovo prva studija koja otkriva specifične molekule sa antivirusnom aktivnošću koje je proizveo ljudski mikrobiom.
Lekovi koji oponašaju ove metabolite
Dr Pikota, prof. Brejdi i njihove kolege otkrili su zapanjujuće aspekte antivirusnih metabolita koje je njihova grupa proučavanih bakterija proizvodila. Tri aktivna metabolita poseduju sličnosti sa tri sintetička jedinjenja za koja su naučnici primetili da imaju antivirusna svojstva.
Ova jedinjenja su agensi koje je odobrila FDA i koja su bila testirana bilo u kliničkim ispitivanjima COVID-19 ili u opservacionim studijama. Istraživači su identifikovali sledeću sličnost između prirodnih jedinjenja i farmaceutskih proizvoda:
- IPA je strukturno sličan remdesiviru, leku koji lekari koriste za lečenje nekih teških infekcija COVID-19.
- Triptamin je sličan serotoninu. Selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina fluvoksamin je lek koji lekari obično koriste za lečenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja.
- BIP je paralelan sa centralnim aspektima strukture favipiravira, oralnog antivirusnog leka koji se u kliničkim ispitivanjima testira kao lek za blagu bolest COVID-19 i upoređuje sa remdesivirom za lečenje umerene bolesti.
Pored toga, Rokfelerovi istraživači su primetili da je sposobnost triptamina da inhibira SARS-CoV-2 snažno uporedna sa zapažanjima u kliničkim studijama koje pokazuju da su ljudi koji su uzimali fluvoksamin poboljšali šanse protiv COVID-19.
„Jedna hipoteza je da su naučnici/hemičari bili inspirisani prirodom da razviju lekove veoma dugo. I tako, možete tvrditi da je to uklopljeno u sistem razvoja lekova: prirodna inspiracija. Druga mogućnost je da postoji ograničen broj jednostavnih hemija koje inhibiraju viruse, i bez obzira da li ih identifikuju sintetički hemičari, ili po prirodi, molekuli mogu na kraju biti iste opšte strukturne klase – neka vrsta intelektualne konvergentnosti“, rekao je dr. Šon Brejdi.
Crevne bakterije pružaju otpor COVID-19
Što se tiče načina na koji mikrobiom stupa u interakciju sa ljudskom fiziologijom, dr David Gozal, profesor i pulmolog na Univerzitetu Misuri u Kolumbiji, rekao je da rezultati nisu bili neočekivani.
„Ne bi trebalo da bude iznenađenje da će unutar ekosistema kao što je mikrobiom, postojati mikrobni proizvodi koji ograničavaju dominaciju drugih mikroba, kako bi omogućili ravnotežu i ’mirnu’ koegzistenciju. Kada se pojave novi osvajači, takvi evolucijski razvijeni sistemi će se okupiti kako bi ili eliminisali napadača ili omogućili njegovo uključivanje u ekosistem pod kontrolom kako ne bi ugrozili ostale zajednice koje tamo žive,“ rekao je dr. David Gozal.
Istraživanje bi moglo imati buduće implikacije na lečenje virusnih infekcija, posebno COVID-19.
„Istražujući specifična mikrobno izvedena jedinjenja koja pokazuju efikasnu antivirusnu aktivnost SARS-CoV-2, potencijalno možemo da stvorimo hemijske imitacije koje će biti primenljive u lečenju ove pandemije“, rekao je dr Gozal.
On je rekao da bi ovo takođe moglo da omogući naučnicima da bolje razumeju da li crevne bakterije koje mogu da proizvedu ova specifična jedinjenja „omogućavaju specifičnu otpornost na infekciju i modifikuju individualnu osetljivost na bolesti izazvane novim koronavirusom“.
„Drugim rečima, neke od fenotipskih varijansi bolesti COVID-19 mogu se nalaziti u mikrobiomu pojedinaca koji su zaraženi, pored drugih faktora koji su do sada istraženi — genetika, T-ćelije, itd,“ završio je dr. Gozal.
Nerešena pitanja
„Ideja je bila da se istraži da li ljudski mikrobiom proizvodi molekule koji bi mogli da inhibiraju virusnu infekciju. Naše studije pokazuju da definitivno proizvodi veliki broj takvih molekula. Međutim, u ovom trenutku ne znamo da li postoji ekološka uloga mikrobioma u kontroli ili ublažavanju infekcije kroz male molekule,“ rekao je dr. Šon Brejdi.
On je istakao da su to možda „slučajna otkrića“ koja nemaju mnogo veze sa onim što se dešava u ekologiji.
„Ljudski mikrobiom može proizvesti tako veliki repertoar strukturno različitih malih molekula da neki slučajno inhibiraju virusnu infekciju. Zanimljivo pitanje koje sada treba postaviti je da li naša studija predstavlja slučajna otkrića molekula koji inhibiraju virusnu infekciju, ili nam govori nešto o tome šta se ekološki dešava?“, dodao je dr. Brejdi.
Takođe je upozorio da je važno ne pojednostavljivati rezultate studije i da rad tima predstavlja početni skup eksperimenata. Međutim, on je priznao da bi istraživanje moglo otvoriti novu liniju istraživanja za razvoj farmaceutskih proizvoda.
„Još uvek nije poznato da li će hemija ljudskog mikrobioma biti dramatično drugačija od one koju smo već istražili kod ostalih crevnih bakterija. Postoji razlog da se veruje da bi moglo doći do nove hemije. To je novo okruženje u kojem bakterije stupaju u interakciju sa ljudskim domaćinom, što se prilično razlikuje od bakterija u drugim sredinama kao što je okruženje tla, iz kojeg potiču mnogi lekovi koji se danas koriste“, rekao je dr Brejdi.
Dr Brejdi je zaključio da nalazi zahtevaju dodatno istraživanje uloge takvih metabolita u interakcijama domaćin-mikrobiom. On je dodao da je verovatno da će dalja istraživanja otkriti dodatne male molekule unutar ljudskog mikrobioma koji imaju antivirusnu aktivnost.
