Epigenetika je konceptualno i praktično izazovna oblast istraživanja. Međutim, rad u proteklih 5 godina sugerisao je da bi to moglo biti iza mnogih preostalih pitanja koja imamo o tome kako nastaju, proliferiraju i ponovo se pojavljuju karcinomi.
U ovom članku možete da pročitate:
- Razvoj istraživanja raka
- Epigenetika ili mutacija
- Mapiranje epigenoma tumora
- Epigenetika i metilacija
- Epigenetika i izvođenje raka iz stanja mirovanja
Razvoj istraživanja raka
Skoro dve decenije otkako je ljudski genom prvi put sekvencioniran, 2003. godine, još uvek postoji mnogo pitanja o tome kako naši genomi funkcionišu. Dok je sekvenciranje ljudskog genoma pružilo ogromnu količinu uvida u način na koji naše ćelije i tela funkcionišu, jasno razumevanje genetskih mehanizama koji podržavaju mnoge uobičajene bolesti i naše zdravlje ostalo je neuhvatljivo.
Jedan od razloga za to je da dok naša DNK kodira informacije koje nam omogućavaju da razvijamo, rastemo i popravljamo naše ćelije i tkiva, ekspresija naših gena je kontrolisana drugim mehanizmima. Da bi naši geni bili izraženi, prvo ih treba pročitati ili transkribovati, a zatim napraviti ili prevesti molekule za koje oni kodiraju.
Da bi ćelijska mašinerija mogla da pročita DNK, sama DNK mora da bude dostupna. Na to utiču brojni mehanizmi i postaje sve jasnije da način na koji je DNK namotana oko proteina koji se nazivaju histoni, i kako se oni zatim pakuju u vlakna poznata kao hromatin, igra važnu ulogu.
Profesor Trevor Grejem, profesor genomike i evolucije na Institutu za istraživanje raka (ICR) u Londonu, rekao je za Medical News Today da „u zavisnosti od toga kako je [DNK] presavijena, to može uticati na ekspresiju gena“.
„Logika je da ako je DNK sva zapetljana i zatvorena u velikom zamršenom delu genoma, ti geni možda neće biti dostupni mašinama za ekstrakciju i oni su isključeni. Dok ako se nalaze u neupletenim regionima u DNK, onda se geni mogu eksprimirati“, objasnio je on.
Ovo je oblik epigenetske kontrole, pošto ekspresija gena varira, ne zbog promene u stvarnoj sekvenci DNK, već zbog drugih procesa koji utiču na njegovu dostupnost.
Epigenetika ili mutacija
Istorijski gledano, rak se percipirao kao rezultat akumulacije mutacija u ćeliji. Veliki fokus je bio na ekološkim uzrocima kancerogenih mutacija koje povećavaju rizik pojedinca od razvoja određenih karcinoma.
Profesor Luka Manjani sa Imperijal koledža u Londonu, predsedavajući za adaptaciju i evoluciju raka, objasnio je:
„Nastavili smo da pravimo sekvence, samo regione kodiranja, jer ih je uvek lako objasniti. Jel tako? Dakle, ideja o raku koji izaziva mutacije je nešto što svi razumeju. Ali mislim, znate, verovatno smo pre nekog vremena pogodili stakleni plafon na njima.“
Jedan od potencijalnih razloga zašto i dalje ostaju pitanja o ulozi DNK izmenjene u raku, jeste to što nisu samo mutacije na genomu one koje pokreću rak, već epigenetsko okruženje u kojem one postoje. Drugim rečima, gen se može transkribovati samo tamo gde mu struktura hromatina i drugi epigenetski mehanizmi dozvoljavaju.
Profilisanje ove strukture hromatina uz sekvencu genoma raka bilo je u fokusu istraživanja nedavno objavljenog od strane tima iz ICR-a, uključujući i prof. Grejema i prof. Manjanija, zajedno sa velikim brojem drugih istraživača, na čelu sa prof. Andrea Sotoriva i postdoktorski istraživači dr Timon Heide i dr Džejkob Haushem.
Mapiranje epigenoma tumora
U prvoj studiji, tim je sekvencirao ceo genom od 30 kolorektalnih karcinoma koji se nisu proširili i osam adenoma, uz profilisanje dostupnosti hromatina i gena koji su se eksprimirali.
Pronašli su mutacije u genima koji su kodirali proteine koji regulišu transkripciju hromatina na kancerima, a ne na adenomima. Takođe su otkrili da su ove promene prenete nakon deobe ćelije.
Ove promene u hromatinu desile su se u blizini položaja mutacija na genima koji su poznati pokretači raka, u ćelijama uzetim iz kanceroznih tumora. Da bismo videli zašto genetska ekspresija ćelija iz istog tumora može biti različita, druga studija čiji su se rezultati pojavili u Nature Trusted Source sekvencirala je genom različitih ćelija u istom tumoru, kao i kvantifikaciju ekspresije svih gena koji se eksprimiraju u tim ćelijama.
Otkriveno je da je najmanje 2% razlika u genetskoj ekspresiji u ćelijama posledica razlika u DNK, što je dovelo do sugestije da bi ove razlike mogle biti posledica epigenetike.
Dopisni autor prof. Gejem je rekao: „Mislim da je jedna od najupečatljivijih stvari to što smo pronašli primere gena, koje znamo iz literature iz prethodnih istraživanja, a koji su važni za razvoj raka. I otkrili smo da oni menjaju dostupnost hromatina.“
„Dakle, mogli su da se uključe ako su [protein koji izaziva rak] ili da se isključe [ako] su [tumor] supresorski gen promenom hromatina, ali to se dogodilo bez ikakve mutacije DNK. Dakle, sugeriše da promene u samom epigenomu mogu dovesti do razvoja raka, a da to ne bude mutacija“, objasnio je dalje.
Epigenetika i metilacija
Dok su ovi radovi razmatrali ulogu hromatina u genetskoj ekspresiji karcinoma, postoje i druge laboratorije koje se bave ulogom metilacije, još jednog epigenetskog procesa kojim se gen može uključiti ili isključiti kod raka. Poznato je da ćelije raka imaju različite obrasce metilacije u poređenju sa drugim ćelijama.
Istraživanja su fokusirana na utvrđivanje da li se rak može otkriti u različitim delovima tela posmatranjem DNK bez ćelija u krvi ili ćelijama uzetim iz tkiva kojima je lakše pristupiti od mesta gde bi rak mogao biti.
Jedan primer ovoga je VID-CIN test, koji se radi uporedo sa rutinskim HPV testiranjem koje se sprovodi da bi se utvrdio rizik da žena razvije rak grlića materice u roku od 5 godina. VID-CIN test razmatra obrasce metilacije ćelija prikupljenih tokom rutinskog skrininga raka grlića materice kako bi se utvrdilo koje žene koje su pozitivne na HPV će verovatno razviti rak u narednim godinama.
Studija o ženama u Švedskoj iz oktobra 2022. godine pokazala je da je tačno identifikovala 55% žena koje su bile pozitivne na HPV koje su razvile rak grlića materice jedne do četiri godine nakon testa.
Ne samo da su prof. Martin Vidšventer i njegov tim pokazali da mapiranje metilacije ćelija uzetih iz grlića materice može predvideti rak grlića materice, oni su takođe pokazali da se može koristiti za otkrivanje raka jajnika, endometrijuma i dojke. U toku je i projekat GRAIL koji nastoji da utvrdi da li se rak može otkriti na osnovu obrazaca metilacije DNK bez ćelija pronađenih u krvi.
Ovaj projekat je mapirao metilaciju DNK bez ćelija i razvio algoritme za utvrđivanje da li postoje obrasci koji se mogu otkriti ne samo od raka, već i da li ovi obrasci mogu pokazati u kom delu tela je rak.
Dok su promene hromatina i metilacije različiti procesi koji utiču na to kako se DNK čita, postoji izvesna sumnja da bi mogle da interaguju, posebno u ćelijama raka. Prof. Grejem je rekao: „Oni su međusobno povezani. Dakle, regioni bliskog hromatina, gde je pristupačnost niska, i unutar spletova DNK, ta DNK ima tendenciju da bude metilovana. I tako postoji međusobna veza između metilacije DNK i dostupnosti hromatina. Mislim da je ono što je zaista interesantno da ne znamo, da li je to zato što se DNK metiluje, da se zapetlja ili obrnuto? A onda ako promenimo zapetljavanje ili promenimo metilaciju, šta to čini drugom? Neke od tih dinamika biće zaista zanimljivo pogledati.”
Epigenetika i izvođenje raka iz stanja mirovanja
Dok se stopa smrtnosti od raka smanjila poslednjih godina, prema Centrima za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC), sekundarni karcinomi, koji se mogu javiti godinama nakon što je početni rak lečen, i dalje su zagonetka.
Naše nerazumevanje mehanizama koji izvode rak iz stanja mirovanja čini ih posebno teškim za lečenje. Profesor Manjani je rekao: „Moja laboratorija je veoma zainteresovana da razume zašto se rak dojke, na primer, može ponoviti 20 godina nakon operacije. I mi zaista verujemo da sve ove skrivene faze koje zovemo mirovanje, pa kada ove tumorske ćelije ne rade ništa, samo sede kao umiru, u telu žene, mislimo da je sve to epigenetski, a kada tumor nestane isključen, tako da kada se tumor probudi, takođe verujemo da je ta tranzicija čisto epigenetska.“
Najnoviji radovi posebno su se bavili primarnim rakom, ali za prof. Manjanija, sledeće najveće pitanje bi moglo biti o ulozi epigenetike u ovim sekundarnim karcinomima.
„Mislim da je u smislu biologije raka veliko pitanje da li možemo da iskoristimo epigenetske promene u kontekstu novih terapija? Zato što mislim da bukvalno ono što želimo da uradimo je da sprečimo tumor od mogućnosti da evoluira. I zato mislim da mnogi ljudi pokušavaju da identifikuju epigenetske ranjivosti,“ rekao je prof. Luka Manjani.
„Na primer, da li su ćelije raka zavisnije od specifičnih epigenetskih promena od normalnih ćelija? Ako je to bio slučaj, možete zamisliti da počnete da drogirate ove procese. Tako da mislim da je to najveće pitanje u ovom trenutku“, rekao je on.
Dok je epigenetiku karcinoma teže istražiti nego mutacije DNK koje se sada mogu otkriti korišćenjem jeftinijeg i dostupnijeg sekvenciranja celog genoma, one mogu biti ključ za razumevanje odakle dolaze naši neuspesi u sprečavanju i lečenju raka.
